功能抗体的发展方向及投资机会



分享人 程博士 大湾汇价值投资俱乐部


大家好,今天很高兴在科技群里跟大家分享一下双功能抗体的发展趋势。讲这个课题之前,我用几分钟时间回顾一下之前单抗的趋势,做一个承上启下。


浅述双抗


为什么单抗发展到现在又说双功能抗体?单抗是一种的大分子生物药,相对于一些激素例如生长激素,细胞因子白介素类,都属于小分子生物药。生物药一般的效果要好于化学药,这也是限在一些疾病范畴里,像传染性疾病还是化学药占主导。


我们之前分享过大分子生物药(单抗)的发展趋势,随着疾病谱的发展,肿瘤和高血压疾病成为目前发病的前三位,生物药尤其以抗体形式的这种药在肿瘤治疗以及免疫性疾病会取得更好的效果。


下面谈谈抗体的治疗机理。所谓抗体是身体的某些蛋白在体外,以基因工程技术表达的一种映射性东西,相当于在镜子里看到另一个你,但是他不是跟你一样,而是你的模子。举个例子,二者的关系就好比钥匙和锁头一样。一些疾病,比如说TNF肿瘤坏死因子分泌多的时候,加重类风湿关节炎的症状。


肿瘤坏死因子分泌多了会引起类风湿关节炎。包括这次的新冠,后来说有细胞因子风暴,IL-6分泌多了。抗体就产生一种拮抗的效果,抗体就是对体内的环境的调理作用。我在大湾会分别于2019年2月份和5月份分享过抗体的题目。讲的内容都是大分子生物药的研究方向,当时是以上市公司信达生物作为研究方向进行的分享。这是个非常具有时效性的一种分享,也带来了丰厚的投资机会。当时可能大部分人都没懂,但是有一部分人懂了买入。从一年后的现在来看,这个分享过程确实给我们分享人带来了实实在在的投资收益。


投资还是要结合产业的发展方向提前布局。在业内来看,双功能抗体实际上并不是一个很新的概念,在科研层面已经开展很早了,但产业化的过程也就这几年的时间。从投资机会来看,这可能又是一个比较新的机会。这是我在咱们科技群头一次做分享。


双功能抗体是在细分行业的又一个细分领域,那么等一会我们还会结合康方生物对双功能抗体做一个点评。那么一个问题是为什么要做双功能抗体,以前有单抗不行吗?而且还有一个情况:如果单抗体不行的话,那我们在体内注射两个抗体不就解决问题了吗?我们正常也有一次吃两片药的情况。


对于不了解情况的人会有这样的思考:为什么不直接放一起就行了?我们看化学药是可以几个药组合在一起做鸡尾酒的组合,一片药是由两种药组成。我们看中药也是组合配方,也都是放在一起吃。但没有人说必须从生产环节上就把它们整合在一起,这也是双抗的一个特点。


不同抗体在物理空间上结合在一起,做成双功能抗体,才能起到互补的作用,从而达到一加一大于二的的效果。就是说只有他俩在一起的时候发挥的效果最好,而且从空间上和功能上都大于1+1的效果, 所以双功能抗体的两个抗体结合在一起是有说法的,他们必然有一种相对的协同效应。我们举个例子,肿瘤都有一些标志性的东西,他们可能是对肿瘤的发生起重要的作用,我们常说有个 JAK-STAT与细胞凋亡的信号通途的关系,这些肿瘤信号靶点,都是设计一些药物的靶点。阻断这些分子信号的传递就能阻止这些肿瘤细胞凋亡的产生。


我们说信号,可能大家还是不大理解。那我们更通俗地说说人的五官。人的五官都有一定的作用,比如说鼻子不通气或者眼睛睁不开,这都是影响人的感官的舒适程度。有些人说人的耳朵只有一定的装饰效果,但是也有人说有收容声波的效果。同样的情况,肿瘤上也发现一些标志性的靶点不参与肿瘤生长的任何过程,它只是一个肿瘤标志物的靶点。


回顾第一个Catumaxomab的研发上市过程双功能抗体的问世,选择了腹腔肿瘤广泛表达的EpCAM表皮粘附因子。作为肿瘤靶点,该因子并非主要生长信号通路,单独抑制并不能阻止肿瘤细胞生长。Catumaxomab的设计特点是:一方面能够识别肿瘤表面靶点,另一方面另一Fab臂能够识别T细胞上的特异性CD3分子靶点,并且通过利用工程化的Fc臂特异性地与免疫附属细胞的CD32A结合。这样造成肿瘤局部免疫细胞聚集的效果。临床效果定位于腹腔转移癌。这个设计的特点就是对一些肿瘤细胞的标志性的靶抗原做一个功能利用。双抗体的作用,第一个抗体一手抓住肿瘤的靶抗原,这个靶抗原实际上具有标识性的东西,但是如果单把标识性的东西抓住了以后对肿瘤的发生和生长实际上没有任何作用,仅起一个识别作用。如果说光识别的而不起杀伤作用的话,那光识别有什么用?就像我们下军棋,哨兵只是起发现作用的,要指望他去歼灭敌人是不行的。哨兵只是发现肿瘤在哪里,报告GPS定位。哨兵发现之后,就打开电台说敌人在哪?坐标多少?然后飞机炸弹就过去了。在实际操作过程中,是没有一种通信和卫星去告谁,也不可能发射信号,那只能哨兵携带着炸弹一起过去。所以哨兵是识别肿瘤的抗体,炸弹就是另一个抗体,这俩组合叫双功能抗体。这样就把双抗的第一个应用场景说清楚了。双功能抗体的设计选择了组合拳。


但比如PD-1抗体,为啥一个就好。本身他就是一个肿瘤的识别性抗原标志,而且这种抗原标志是有功能的,你把PD-1的位点封闭掉之后,肿瘤就更容易被T细胞所识别,所以这个抗体是二合一的,既有识别作用也有一些功能作用,一个抗体就一箭双雕的解决问题,为啥还做双功能抗体?下面我说说第二个应用场景是什么?就是增强效应。这种增强效应体现在于单个靶点也是有效果的,但以空间联系的方式结合两个抗体的效果起到了1+1>2的效果。双抗的临床优势显著。特别在使用剂量方面,由于其治疗效果可以达到普通抗体的 100-1000 倍,使用剂量最低可降为原来的1/2000,显著降低药物治疗成本。相对于组合疗法,双抗的成本自然也就低于两个单药联合治疗。


这种协调效果按照靶点来源不同可以分为三种设计方式:1、类似PD- 1/CTLA-4 的双抗设计,这两个都是肿瘤免疫检查点,阻断这两个信号通路,都可以起到提高免疫识别的效果,这种设计都是针对肿瘤细胞。2、针对肿瘤细胞与T细胞二者的双抗设计。3、针对T细胞的双抗设计。


下面说一下康方生物的AK104:PD-1/CTLA-4双抗。PDL1/CTLA4双抗作为“下一代肿瘤免疫治疗方案”,针对某些使用PD1单抗无效的病人效果较好,且安全性较高。这款药物在国内启动注册临床试验的,在欧美也会展开多中心的临床试验。PD-1单抗与( CTLA-4 )联合用药已开展多个适应症临床试验,疗效惊艳。目前整个全球的双抗格局基本都处于临床试验的阶段,康方的 AK104 是首个进入临床阶段的双抗。


下面我说说及早介入新赛道的意义。第一,识别黄金赛道。之前很多投资者问打新怎么样?康方生物需不需要打新?中了以后是不是就拿着不卖?我个人认为投资靠个人,不能亏了怨别人,我也赔不起。我只能说这个赛道很重要。之前港股IPO那一批,我就说过歌礼药业肯定跌,君实和信达肯定涨。结果也是这样,因为他们赛道不一样,君实和信达都属于大分子生物药赛道,歌礼药业属于化学药赛道,而生物药赛道才是热门赛道。那我可以这么说,双功能抗体的赛道要好于单功能抗体,所以它是一个非常吸引人的新赛道。我估计康方肯定不会破发,这是第一个结论性东西。第二就是肯定可以再涨一会,这是第二个结论性的东西,至于涨多少无法预测。


第二方面,识别赛道里赛马等级。我再说一下五星级和三星级的判断。因为我没法具体细讲,之前我还说了提到信达生物要比君实生物好,信达是君实的市值的两倍以上。这也是一个定性的东西,我们看财务报表和产品线,只能看产品线和梳理,而对产品线的理解是一个专业性很强的东西。那为什么我会认为信达生物比康方生物的评级高?这三星级的评分也是不错的,三星已经是非常好的一个评级,如果能识别五星就更好了。但目前我无法对康方生物做三星还是五星的评级,但它是这个赛道跑的最前面的企业,走一步看一步再说。速度快不代表下个阶段就能成功或者是实验数据亮眼,这都是不确定的,就目前 AK104 是全球进展最快的双抗药物,处于临床 II 期,其它厂家包括康宁杰瑞都处于临床 I 期和临床前。还有一个关心的问题就是双抗联合疗法的安全问题,抗体联合疗法增加抗肿瘤活性的始终伴有大幅增加的剂量限制性治疗相关不良事件及毒性。PD-1与CTLA-4单克隆抗体联合疗法的安全性很大程度上限制了其临床潜力。所以,AK104的关键看点就目前的临床试验数据是否能保证药效的情况下提高安全性。


下面说一下功能抗体的难点:


1 生产的难点。双功能抗体看似挺好,但实际上的操作比较难。通俗的讲,如果能做出双功能抗体,那做单抗是不在话下的。但是反过来,能做单抗体表达实际上不见得有能力做双抗表达。那到底难在哪里呢?在于大分子生物药的表达难度。一个人走路比较方便,但是二人三足走就会非常别扭。而表达两个抗体基本上就要调控表达后如何蛋白折叠和构效稳定。


2 设计的难点,一定要做到1+1>2的效果。目前已经开展了不少双功能抗体,但设计成功的不多,最困难的一点就是找到合适的靶点。这个如何理解?我们通俗的讲,一个幸福的婚姻是两个人协同并进,为了人生更好的目标走在一起;一个不幸福的婚姻是两个人相互相捣乱,互相拆台的过程。那么如何把这两个搭配在一起的取得1+1>2的效果呢?科学界里做了很多的探索。到目前为止,若干个组合中也就1-3个组合有这个效果。所以这个科学研究过程还是比较费劲的。未来更好的设计在三功能抗体,及四聚体抗体。生产的难度比较容易被攻克,设计上的攻克是需要非凡的想象力。在设计双功能抗体的,世界上已经有科学家在设计三个抗体,这就更难了。还有人正在琢磨四个抗体并在一起的,难度系数又加大了很多。但是如果四个抗体能做出来,那肿瘤基本上就完全被突破了。现在最主流的突破主要是在实体瘤,而其他的像血液病都攻克得差不多了。关于双功能抗体就介绍到这里。


单聊康方


我们说一下康方生物。之前我已经推荐过信达生物,我把这两个做个不是很准确的评级。我认为信达生物是五星级的,目前看康方生物是三星级的,是否评为五星需要更多的证据。在赛道领域里,康方生物确实是领先的,因为他在双功能抗体的药物储备和前期研究确实是走在前列。


下面说一下,我的几个认识:


1 各大药企布局了双功能抗体,只是时间前后的区别,不存在谁掌握谁不掌握的问题。在这些顶级的头部企业里,大家对这个技术都是可以掌握的。但是对于那些国产的传统企业想跨界搞双功能抗体确实有难度,除非从顶级的国内外研究所和公司引进一些顶级科学家,建立自己的研发和生产团队,否则的话技术门槛不小。


2 双抗是抗体新玩家实现弯道超车的好机会。双抗是对单抗的颠覆,一个好的双抗可以替代已经上市的单抗产品。先期跑的不见得最终能跑到终点。我认为信达生物在整体的研发底蕴、研发能力、设计能力上有很好的积淀。也看信达生物对双抗的布局。


3 不理解康方生物CDMO的布局,康方生物不仅能做自己的抗体,还能够提供产能给别人,所以大家觉得这特别好。不仅自己能做饭,而且还把自己的厨房共享给别人。这个事情仁者见仁智者见智,如果是自己产品线多的话,厨房自己都不够使,我没听说信达生物把自己的产品线拿出来给别人用。


产能拿出来给别人用,这是CDMO模式,然后好像估值就能上去了。自己的饭店自己不好好经营,把自己的厨房和门脸租出去,卖点早点好像就能增加收入,这个观点不可取。但从这个观点上来看,康方生物的产品线可能还不是很饱满。康方生物非常看好AK104的前景,做完临床上市的话,应该可以占有很大的市场。功能抗体做好的话明显比单功能抗体好,这是一个产品对另一个产品的替代逻辑。就像折叠手机屏幕,一打开比原来大一倍,但效果比单屏好多了。所以我看好康方生物的AK104产品的后续的发展。


4 PD-1单抗的布局略晚于市场已有的企业,PD-1这个市场,我个人感觉他现在进入赛道还是有点晚了,PD-1这药现在再晚点上市的话,就有点烂大街了。


从他的研发底蕴来看,他既然能做好双功能抗体,就说明他的技术水平可以跻身于头部企业之列,这是定性的结论,康方的AK104这药将来会占有很大的市场份额,有可能会从别的产品里抢夺份额。


综合所述得出的结论,看好康方生物双抗布局,值得买入和持有。现在是选择双功能抗体的投资机会,因为目前双功能抗体这个赛道上的竞争者不多,是不错的介入机会。


我先介绍到这里。


QA部分


Q1:想了解下康宁杰瑞这个公司,也是做双抗的,投资价值如何?


A1:康宁杰瑞现在在做二期。目前有上市的准备,因为港股允许未盈利公司上市。从第一款双功能抗体的药物来看,目前大家都在一个起跑线上。为什么?在临床三期疗效没做出来之前,大家都说上临床了,其实都一样。如果有临床数据给我看一下,我就可以马上评价这个产品的好坏。从产品的好坏来判断一个科学家团队怎么样?如果产品好,那就代表这个团队的研发能力强,就这么简单。


Q2:信达生物布局了几个双抗,像PD-1联合PD-L1原创双靶点,成功率大概能有多少?


A2:PD-1是根本,相当于一个基础。PD-1跟PD-L1组合,都已经是成熟的组合,国内外已经做过一些实验,效果都不错。现在证明PD-1和CTLA-4组合效果好,还是PD-1跟PD-L1的效果?确实不好比,除非做这种头对头的对比。但是PD-1跟PD-L1的临床成功率都很高。


Q3:怎么看亚盛的细胞凋亡途径?可以打几分?


A3:亚盛我看好,以后可以单独讲。不看估值,只看品质,给四星。


Q4:康宁杰瑞,岸迈生物,友芝友三家公司的双抗技术各有什么优缺点?


A4:这三家看不出来,岸迈稍好一点。


Q5:对中国生物制药怎么看?评分几何?


A5:中国生物制药之前缺乏抗体的平台,现在有了康方之后,我对他看高一线,就是更好一些的意思。


Q6:康方的团队资历了解吗?


A6:关于康方的团队,我实际上没做调研。但是它所给我的资料是应该他呈现出给我的,而不是我去呈现给他。可能是创始人都在国外,回国的经历比较少,查不到资历。我们假设他也是一个很杰出的团队,但是他的团队的体现形式并没有给我那么好的一个展示。如果要说俞德超,孙飘扬他们,我就知道了。

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