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  • 最全!盘点2020年ASCO肝细胞癌系统治疗最新进展

    本文作者/ 解放军东部战区总医院全军肿瘤中心 王锋 华海清

    原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一,根据2018全球癌症统计报告,全球肝癌的年度新发病例为84.1万,病死78.4万,而我国年度新发肝癌高达46.6万,病死42.2万人,肝癌的新发病例和病死人数超过了全球的50%。

    在我国,肝细胞(HCC)占原发性肝癌90%以上,发病时多处于中晚期,治疗棘手,生存期短。HCC的系统治疗起步较晚,疗效不佳,生存改善有限。然而,2017年以来,HCC的系统治疗取得长足进步,多个靶向药物、免疫药物先后获得批准上市,为HCC患者带来福音。

    本文重点介绍2020ASCO大会报告的相关研究结果,并全面回顾HCC系统治疗的发展历程,探讨HCC的治疗难点、问题和未来发展方向。

    2020ASCO大会共收录HCC相关的摘要共31篇,包括3篇口头报告,4篇壁报讨论,24篇壁报。按内容分类:免疫联合和免疫单药治疗12篇,靶向药物或双靶联合治疗6篇,局部治疗(手术/介入/放疗)联合药物治疗6篇,基础或流行病学4篇,局部治疗(手术/介入/射频)3篇。由此可见,目前HCC系统治疗研究的重点仍是新型免疫、靶向药物的研发,免疫、靶向药物之间的联合,药物疗效预测指标的研究,以及药物与局部治疗的有机结合。总体而言,HCC的系统治疗进展表现在以下四个方面。



    免疫联合治疗疗效确切将成为未来系统治疗的首选

    近年来,以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫药物在HCC治疗上取得重大进步,3个PD-1抑制剂纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗,以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(CTLA-4抑制剂)相继获得HCC二线治疗的适应证。

    2019年11月23日, 在ESMO Asia会议上首次公布了IMbrave150研究的结果,研究表明阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在主要终点指标生存期(OS)、无进展生存期(PFS)方面均优于索拉非尼,研究结果近期发表在国际权威期刊《新英格兰杂志》上。

    基于这项研究结果,2020年5月30日阿替利珠单抗+贝伐珠单抗获得FDA批准一线治疗晚期HCC。在2020ASCO大会上,免疫联合治疗再次引起人们的高度关注,以下是重要的相关研究结果。

    1、帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期不可手术的肝细胞癌的Ⅰb期研究(KEYNOTE 524 研究,摘要号4519)

    本项研究的主要终点为part1(n=6)的安全性和耐受性以及part2(n=98)的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR),此次公布的样本量扩大到了100例,中位随访时间10.6个月。ORR为46%[其中完全缓解(CR)达11%, mRECIST]和36%(RECIST 1.1),mPFS为9.3个月(mRECIST)和8.6个月(RECIST1.1),OS也达到了22.0个月(20.4- NE)(详见下表)。


    在安全性方面,≥3级不良反应的发生率为85%,≥4级不良反应为23%。≥3级治疗相关不良反应(TRAE)为67%,≥4级TRAE为4%。最常见的≥3级TRAE是高血压(18%),36%的患者出现严重的TRAE,3%死于TRAE,包括急性呼吸衰竭/急性呼吸窘迫综合征1例,肠穿孔1例,肝功能损伤1例)。

    KEYNOTE524研究自2018年以来共公布3次研究数据,随着研究样本量扩大,其ORR和PFS等仍然保持了稳定的趋势,可见帕博利珠单抗联合仑伐替尼的组合在一线治疗不可手术的HCC患者中具有良好的抗肿瘤活性。值得注意的是,联合治疗相关的≥3级不良反应为67%,≥4级为4%,这对临床医师的不良反应管理经验和医院的综合医疗水平提出更高的要求。目前,这一组合的Ⅲ期研究(LEAP-002)入组已结束,将在更大样本的患者中观察其有效性和安全性。

    2、Tremelimumab(T药)联合durvalumab(D药)治疗晚期HCC患者的疗效、耐受性和生物活性(摘要号4508)

    该试验共纳入332例不耐受或拒绝使用索拉非尼、既往未使用过ICIs的晚期HCC患者,分为四组:①T300+D组:300 mg T药+ 1500 mg D药,1个疗程后使用D药(Q4W);②T75+D组:75 mg T药+ 1500 mg D药,4个疗程后使用D药(Q4W);③单药D组:1500 mg,Q4W;④单药T组:750 mg,Q4W。

    结果显示,T300+D组、T75+D组、单药D组和单药T组的OS分别为18.7月、11.3月、11.7月和17.1个月;ORR分别为22.7%、9.5%、9.6%和7.2%;3/4级不良反应的发生率分别为35.1%、24.4%、17.8%和 42.0%(详见下表)。


    与T75+D或单一疗法相比,T300+D方案的OS和ORR结果最好,未来HYMALAYA Ⅲ期研究将评估T300+D方案、单药D组对比索拉非尼一线治疗HCC的疗效。T+D方案将可能成为肝癌领域另一个有前景的双免疫组合。值得注意的是,本项研究中观察到4例治疗相关性死亡,其中3例为肝功能损伤,提示双免疫联合治疗前应该对患者的肝功能状态进行充分的评估,治疗过程中需要密切监测肝功能的变化。

    另外,在本次大会上,一项研究显示,接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的HCC患者,基线ctDNA高表达比低表达患者的OS获益更短(摘要号3531);一项网络荟萃分析显示,相比其他方案,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗HCC有更好的OS和PFS(摘要号4585);另一项研究分析了IMbrave150研究中获得CR患者的基线人群特征(摘要号4596)。此外,信迪利单抗(PD-1抑制剂)+ICI305(VEGF单抗)(摘要号3079)、度伐利尤单抗(PD-L1抑制剂)+卡博替尼(摘要号4563)、Pepulimab(PD-1抑制剂)+安罗替尼(摘要号4592)、帕博利珠单抗+溶瘤病毒(T-VEC)(摘要号3015)均取得较好的初步结果。特瑞普利单抗(PD-1抑制剂)+索拉非尼(摘要号TPS4658)的研究正在进行中。

    小结

    尽管免疫药物治疗HCC的相关研究取得巨大成功,但仍面临诸多问题:免疫药物有效人群的选择?免疫药物的疗效预测指标?免疫联合靶向治疗、双免疫联合治疗相关不良反应的监测和管理等。

    目前,数十种ICIs联合分子靶向物治疗HCC的临床研究正在如火如荼地开展,究竟哪种组合疗效更佳、不良反应更小,是临床医师最关心的话题。此外,药物联合治疗的剂量、次序和疗程,药物的经济效益比,对生活质量的影响,都需要临床医师仔细权衡。

    两项靶向药物临床研究获得成功为患者提供更多药物选择

    2007年,两项大型Ⅲ期临床研究(SHARP和Oriental)证实了索拉非尼可以显著延长晚期HCC患者的OS,从而开启了HCC系统治疗的大门。但后续开展了一系列靶向药物包括舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼等治疗HCC的研究均以失败告终。

    2018年,仑伐替尼与索拉非尼对比的非劣效研究达到研究终点,因此,仑伐替尼相继被多国批准作为HCC的一线治疗选择。对于一线治疗失败的患者,尽管国外已批准瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗3个靶向药物,但是疗效依旧不尽人意。寻找更高效低毒的新型靶向药物一直是HCC研究的重点。

    本次ASCO大会,在HCC领域仅有的3项口头报告中,有2项是关于靶向药物的(多纳非尼、阿帕替尼),可喜的是,这2个靶向药物均为中国自主研发,且主要研究者均为东部战区总医院秦叔逵教授,显示了中国学者在肝癌系统治疗领域的国际领先地位。

    1、多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的多中心Ⅱ/Ⅲ期研究(ZGDH3,摘要号4506)

    这是一项开放标签、随机、多中心Ⅱ / Ⅲ期试验(ZGDH3),旨在评估多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性,共纳入668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性HCC患者,按照1:1的比例随机分为多纳非尼组(200mg,一天2次)和索拉非尼组(400mg,一天2次)。该试验的主要研究终点为OS,次要研究终点为PFS、ORR、疾病控制率(DCR)和不良反应。

    研究结果显示,多纳非尼和索拉非尼 的中位OS为12.1个月vs 10.3个月(HR0.831,P = 0.0363), ITT(意向人群)的OS为12.0个月vs 10.1个月(HR 0.839, P = 0.0446),PFS为3.7个月vs 3.6个月(P = 0.2824),ORR为4.6% vs 2.7%(P =0.2448),DCR为30.8% vs 28.7%( P = 0.5532);≥3级TRAE在多纳非尼组和索拉非尼组分别为37.5%和49.7%(P=0.0018)。多纳非尼可能会成为HCC一线治疗又一新的选择。

    2、阿帕替尼二线治疗中国晚期HCC患者的随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期研究(AHELP,摘要号4507)

    这项研究旨在观察和评价阿帕替尼二线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。共纳入393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者,按2:1随机分为阿帕替尼组(n=261,口服,750mg/天,28天1疗程)和安慰剂组(n=132,每天口服,28天1疗程)。主要研究终点为OS,次要研究终点包括PFS、疾病进展时间(TTP)、ORR、DOR、DCR和安全性等指标。

    尽管研究入组的患者基线更差,但研究结果显示,阿帕替尼组中位OS达到8.7个月,对比安慰剂组的6.8个月显著延长(HR0.785,95%CI=0.617-0.998,P=0.0476)。阿帕替尼组的6个月OS率和12个月OS率分别为70%和36.8%,显著高于对照组的56.1%和28.9%。在次要终点方面,阿帕替尼组也显示出明显的优势,PFS为4.5个月,高于安慰剂组的1.9个月。阿帕替尼组和安慰剂组的ORR分别是10.7%和1.5%,DCR分别是61.3%和28.8%,均具有显著性差异。阿帕替尼最常见的3/4级不良反应是高血压、手足综合征、血小板减少和中性粒细胞减少,但与既往报道的不良反应相似。因此,阿帕替尼将可能成为晚期HCC二线治疗的新选择。

    本次大会上,还有报告MTL-CEBPA(一种新型骨髓细胞分化调节因子)联合索拉非尼的Ib期研究(摘要号:4601),初步结果显示疗效和安全性良好,值得扩大样本进一步研究。

    小结

    ZGDH3、AHELP研究的成功使患者在一线、二线治疗中多了新的选择,无疑对于中国,乃至全球的HCC患者带来福音。然而,我们也注意到,ZGDH3研究虽然在主要终点OS方面明显优于索拉非尼,但在PFS、ORR、DCR方面统计学上没有达到显著差异,期待未来能够提供患者后续治疗的相关数据,可能会给出一个合理的解释。而阿帕替尼仍有较高的3/4级毒副反应,需要积累更多防治的经验。

    近年来,尽管有更多的靶向药物获批肝癌适应证,但我们需要清醒的认识到,迄今为止仍未找到肝癌发生发展过程中的驱动基因。因此,目前已经批准的多靶点药物单药的有效率仍然较低,生存期改善有限。需要中国学者潜心进行基础研究,并开展高质量的转化研究、临床研究,从而找到更加高效低毒的靶向药物。

    另外,靶向与免疫治疗联合的研究已经取得较好的结果,联合治疗是未来的发展方向。目前,已经开展了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌的大型国际多中心Ⅲ期的研究,多纳非尼也在积极筹备联合治疗的相关临床研究,让我们共同期待研究结果。

    免疫、靶向药物疗效预测指标相关研究方兴未艾

    2019年,两项Ⅲ期临床研究CheckMate459、Keynote240未达到研究终点,使得患者不作任何筛选接受免疫治疗受到广泛质疑。分子靶向药物索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等靶向药物上市以来,一直未能找到可靠的疗效预测标志物。

    免疫联合靶向的疗效虽然较免疫单药有了明显提高,但在临床实践中发现,某些患者接受免疫单药治疗即可达到良好的疗效并疗效持久,而联合治疗一方面会增加患者的经济负担,造成资源浪费,另一方面也会增加不良反应,影响患者生活质量,极少数患者甚至会危及生命。

    因此,找到预测疗效的临床特征和分子标志物是当务之急。在本次大会上,关于免疫药物、分子靶向药物疗效预测标志物的相关研究给我们带来一些启示。

    1、不同器官对纳武利尤单抗的治疗反应对晚期HCC患者生存的影响(摘要号4584)

    2012年6月9日至2018年3月14日,来自韩国5个中心接受纳武利尤单抗治疗的262例晚期HCC患者,收集患者包括人口统计学、基线实验室数值、肿瘤负荷、先前治疗、治疗反应、毒性分析6个方面共82个临床病理特征,分析其与生存期之间的关系,并根据改良RECIST1.1标准评估不同器官的疗效。

    结果显示:在261例患者中,218例(84%)有肝外转移。中位PFS和OS分别为2.3个月和6.3个月,ORR为15%。亚组分析显示代偿性肝功能(Child-Pugh评分A5/6),低肿瘤负荷的替代标记物(低AFP,低PIVKA,低LDH水平),炎症标志物(低C反应蛋白、低血沉、低中性粒细胞数淋巴细胞比率,高淋巴细胞/单核细胞比率),以及肝内肿瘤低负荷与OS延长显著相关。研究还分析了456个肿瘤病灶(肝,n=249;肺,n=124;淋巴结,n=35;其他如骨软组织,n=48)对ICI治疗的反应,不同器官的疗效如下:肝病灶 9%;肺 25%;淋巴结 37%;其他转移部位 15%。其中肝内病灶的疗效最低。因此,基线肝功能状态、肿瘤范围和肿瘤负荷及血浆淋巴细胞计数水平与疗效密切相关,不同器官对ICI的治疗反应不同,其中肝内病灶对纳武利尤单抗的疗效不如肝外病变。

    2、血管内皮生长因子(VEGF)变化对仑伐替尼治疗不可切除的HCC患者疗效的预测价值(摘要号4594)

    2018年4月至2019年8月,46例接受仑伐替尼治疗的不可切除HCC患者,在基线、给药后4周和8周分别测定血管内皮生长因子(VEGF)和血清甲胎蛋白(AFP)水平,VEGF减少定义为8周内降低5%。AFP变化定义为8周内降低20%。结果显示:治疗8周后VEGF减少的患者(n=29)和VEGF未减少的患者(n=17)的中位PFS分别为7.1个月和5.0个月(P=0.014),而AFP变化与PFS无关。VEGF的减少与影像学评估的疗效有关(P=0.001),20例获得肿瘤缓解(CR 3例,PR 17例)的患者中,有18例出现VEGF减少。因此,VEGF有可能成为仑伐替尼的疗效预测标志物。

    小结

    免疫、靶向药物的预测因子尚在不断探索之中,未来需要进行大样本、前瞻性的相关研究,并在真实世界中验证,方能找到真正可靠的疗效预测指标。随着肿瘤与药物基础研究的逐步深入,将有助于我们能够筛选出真正有效的患者接受适当的药物治疗,从而真正实现治疗的精准化和个体化。

    药物治疗将贯穿HCC治疗的全程在肝癌综合治疗中发挥越来越重要的作用

    肝癌的治疗方法丰富多样,局部治疗方法有手术、肝移植、消融治疗、TACE、放疗等,系统治疗有免疫药物、靶向药物、化疗、传统中医药等。我国的肝癌患者,初诊时大多数处于中晚期,仅有20%~30%能够接受手术治疗。目前肝癌切除术后无标准的辅助治疗方案。临床资料表明,接受手术治疗的HCC患者有60%~70%在5年内出现复发或转移。

    因此,单一治疗方法对HCC生存的改善不明显,需要根据HCC患者不同的肿瘤分期、肝功能状态、PS评分等,合理、有序地安排综合治疗手段,方能改善患者的总体生存。本次ASCO大会上,药物与多种局部治疗方法结合的研究引起人们的高度关注。

    1、纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为可切除肝癌患者术前新辅助治疗的随机、开放、Ⅱ期研究(摘要号4599)

    这项研究观察了纳武利尤单抗(A组)或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(B组)作为可切除HCC术前新辅助治疗的安全性和疗效。手术前具体用药:A组:纳武利尤单抗240mg IV,每2周1次,共3次,6周后接受手术;B组:纳武利尤单抗联合伊匹木单抗,其中纳武利尤单抗用药同A组,联合伊匹木单抗 1mg/kg d1。手术后4周具体用药:A组:纳武利尤单抗 480mg 1/4周,共2年;B组:纳武利尤单抗用药同A组,联合伊匹木单抗1mg/kg 1/6周,共4次。首要终点指标为药物的安全性、耐受性,次要终点指标为ORR,病理完全缓解(pCR)率和TTP。

    研究共筛选30例患者,27例随机分成A组(13例)、B组(14例),21例按既定计划行切除术,6例放弃手术(其中3例因为病情进展)。年龄在32-83岁,75%为男性,7例合并HCV感染,7例合并HBV感染,另外7例无肝炎病史。

    24%(5/21)获得pCR,包括A组2例,B组3例,3/21获得明显病理缓解(坏死反应为50%~99%),B组有5例患者、A组有1例患者分别出现3级AE,未出现4级或以上AE。研究结果表明免疫单药或双免疫联合新辅助治疗安全性良好,病理缓解率高,值得进一步研究。

    2、仑伐替尼联合TACE治疗肝癌术后复发高危患者的多中心前瞻性队列研究的中期结果(摘要号4580)

    本项研究入组的患者存在HCC术后高复发风险:伴大血管或胆管侵犯;或肿瘤破裂或侵犯邻近器官;或微血管侵犯(MVI2级),肿瘤数目大于3或肿瘤最大直径大于8cm,或肿瘤呈侵袭性生长,而边界不清、无完整包膜,患者分为两组,Len+TACE组:仑伐替尼8mg/d,(体重<60kg)或12mg/d(体重>60kg),同时联合TACE治疗;单纯TACE组。

    研究共有90例患者入选,45例患者为Len+TACE组,45例为TACE组,两组在性别、年龄、HBV背景、肝硬化、肝功能、肿瘤特征、AFP水平等基本临床特征上无显著性差异。结果:Len+TACE组、TACE组的DFS分别为12.0和8.0个月,P=0.0359。Len+TACE组最常见的3~4级不良反应为高血压(11.1%)和腹泻(7.7%)。

    研究表明,仑伐替尼联合TACE是一种安全有效的辅助治疗方法,可延长高复发风险患者的DFS。

    另外,药物与局部治疗联合的其他研究也取得较好初步结果,包括:通过HAI灌注奥沙利铂+雷替曲塞(摘要号4574)、TGF-B抑制剂+立体定向放疗(SBRT)(摘要号4575)、Y90放射栓塞联合纳武利尤单抗(摘要号4590)均取得较好的结果,值得进一步研究。

    小结

    我国HCC发病时大多数为中晚期,治疗棘手,预后较差。在现有情况下,如何合理安排各种治疗方法,以最大程度控制或缩小肿瘤,改善生存时间和生活质量,是摆在临床医师面前的突出问题。

    药物治疗疗效逐步提高,为辅助治疗、新辅助治疗提供了有力的武器。近年来,双免疫联合治疗在黑色素瘤、肺癌的新辅助治疗中取得一定疗效。本次ASCO大会,可手术HCC的新辅助治疗/辅助治疗的研究同样令人眼前一亮,目前中国多家中心正在组织开展免疫治疗、免疫联合靶向治疗作为新辅助、辅助治疗的临床研究,希望能够改善HCC患者的总体预后。

    综上所述,近3年来HCC的系统治疗有了较大的发展,得益于基础科学家和临床科学家数十年来孜孜不倦地探索和研究,点滴积累,汇成溪流。然而,目前HCC系统治疗的效果仍不令人十分满意。未来仍需要专注于HCC发生发展过程中关键基因的发现,药物之间的协同作用机制,新型靶向、免疫药物研发和更新换代,与多种治疗手段结合的最佳时机、次序,药物毒副反应的认知与管理等。HCC系统治疗的道路漫长曲折,唯团结合作、精益求精方能实现让患者活得更好、活得更长的最终目标。

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